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Mar 09, 2024

Scientific Reports 12권, 기사 번호: 12010(2022) 이 기사 인용

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측정항목 세부정보

동결건조 중 제품 온도를 모니터링하는 것은 특히 공정 개발 단계에서 중요합니다. 공정 온도가 임계값을 초과하면 최종 제품이 위험해질 수 있기 때문입니다. 또한 제품의 현장 온도 모니터링을 통해 최적화된 폐쇄 루프 동결건조 공정을 생성할 수 있습니다. 기존 열전대는 제품 온도를 추적할 수 있지만 침습적이며 단일 지점 측정으로 제한되며 모니터링되는 유리병에서 제품의 동결 및 건조 동작을 크게 변경할 수 있습니다. 이 연구는 비침습적 온도 모니터링과 포괄적인 모델링을 결합한 새로운 방법론을 개발했습니다. 이를 통해 동결건조 공정 중 바이알 내부 제품의 전체 온도 프로파일을 정확하게 재구성할 수 있습니다. 제안된 방법론은 센서의 무선 수집 데이터와 고급 다중물리 시뮬레이션을 결합하여 실험적으로 검증되었습니다. 유연한 무선 다점 온도 감지 프로브는 미세 제조 기술을 사용하여 생산되고 바이알 외부에 부착되어 제품 온도를 정확하게 추출할 수 있습니다.

동결건조 또는 동결건조는 보다 관리하기 쉬운 장기 보관 및 운송을 위해 열에 민감한 생물학적 및 의약품(예: 항체, 펩타이드, 백신)의 원래 구조를 보존하기 위해 개발된 일반적으로 사용되며 잘 확립된 프로세스입니다. . 동결건조에는 승화 과정을 통해 저압에서 냉동 제품에서 얼음을 제거하는 작업이 포함됩니다. “시장 및 시장(Markets and Markets)” 보고서(https://perma.cc/Z34R-6WX2)에 따르면 전 세계 동결건조 시장은 연평균 성장률(CAGR)로 2020년 49억 달러에서 2025년 73억 달러에 이를 것으로 예상됩니다. (CAGR) 8.2%입니다. 1에서 보고된 바와 같이 최근 식품의약국(FDA)에서 승인한 주/수용성 신약의 약 50%가 동결건조 또는 유사한 건조 기술이 필요한 멸균 분말 형태로 제조되었습니다.

일반적으로 동결건조 공정은 동결, 1차 건조, 2차 건조의 3단계로 나누어집니다. 동결 단계에서는 용액이 완전히 동결됩니다. 1차 건조단계에서는 챔버 압력을 낮추고, 소재에 열을 가해 물을 승화시킵니다. 이 단계에서 대부분의 수분 함량이 승화됩니다. 2차 건조 단계는 결합수를 제거하는 것을 목표로 합니다. 이 단계에서는 선반 온도가 1차 건조 단계보다 더 높아져 물 분자와 냉동 물질 사이의 물리화학적 상호 작용이 파괴됩니다. 제품 온도는 공정 전반에 걸쳐, 특히 1차 건조 단계에서 임계값을 초과해서는 안 됩니다. 이 임계값은 동결건조되는 특정 제품의 특성입니다. 무정형 제품의 경우 건조된 제품의 유리 전이 온도와 관련이 있는 경우가 많습니다. 임계 온도를 초과하면 최종 건조된 제품이 붕괴되어 수분 함량이 높아져 분해가 빨라지고 재구성 시간이 길어지거나 외관이 허용되지 않는 등 품질이 저하될 수 있습니다.

정확한 프로세스 상태 모니터링은 임계 온도와 관련될 뿐만 아니라 기계 간 및 실행 간 프로세스 변동을 완화하는 데에도 필요합니다. 예를 들어, 바이알 열 전달 계수와 그에 따른 온도 프로파일은 다양한 동결 건조기 간의 변화와 특정 동결 건조기 내부 바이알의 공간 분포에 민감합니다. 이러한 차이는 실험실 규모 실험에서는 덜 중요할 수 있지만 생산 수준 기계에서는 상당한 합병증을 일으킬 수 있습니다.

동결 건조할 용액 내부에 소형 정밀 열전대(TC)를 삽입하는 것이 오늘날 표준 산업 관행입니다2. 이 작업에서는 TC를 바이알에 삽입하여 건조 중에 제품에 영향을 미쳤습니다. 이는 제품 내부의 열 분포가 유리 전도성에 비해 TC 금속 와이어의 상대적으로 높은 열 전도성에 의해 변경되기 때문입니다. 또한 TC가 건조 물질과 직접 접촉하면 핵 생성 사이트 역할을 하여 핵 생성 과정을 변경합니다. 이로 인해 냉동 케이크의 구조가 달라질 수 있습니다3,4,5. 실제로 Bosca et al.6은 작은 센서에서는 그 효과가 무시할 만하다고 지적했습니다. 그럼에도 불구하고 TC가 있는 바이알과 없는 바이알의 건조 거동에는 여전히 차이가 관찰될 수 있습니다. 또한 기존 열전대는 특정 지점에서만 온도를 측정하므로 전체 제품 부피를 반드시 나타내지는 않는다는 점을 명시해야 합니다. 그 결과 1차 건조 단계7의 일부에 대해서만 정확한 제품 온도 측정이 이루어집니다. 또한 유리병 내부의 열전대 위치는 온도 판독값에 큰 영향을 미칩니다. Demicelaet al. 열전대 위치의 작동 오류로 인해 온도 측정 불확실성이 적지 않을 수 있다고 언급했습니다8. 이러한 문제에도 불구하고 기존 TC는 이동 전선의 위치 및 온도와 같이 직접 측정할 수 없는 관심 매개변수를 추정하는 데 일반적으로 사용됩니다9,10.